Genetyczny mutant już nie jest bezkarny. Naukowcy mają go na szkiełku i oku

Międzynarodowy zespół naukowców pracujący pod pana kierownictwem odkrył nowy gen o nazwie ATRIP, którego mutacja zwiększa ryzyko powstania raka piersi. To chyba ogromny krok w leczeniu tego nowotworu.

Żeby być bardziej precyzyjnym, to przede wszystkim krok... kolejny, postawiony po dokonaniu wcześniejszych odkryć. Myślę, że identyfikacja mutacji BRCA1 i BRCA2 były ważniejszymi odkryciami, bo te geny wiążą się z większym ryzykiem raka piersi i dodatkowo jeszcze raka jajnika. Poza tym są też inne geny, jak PALB2, które też wiążą się z wyższym ryzykiem raka piersi niż ten teraz odkryty. Nasz gen jest więc kolejnym genem w tej układance. Jeszcze go do końca nie poznaliśmy. To, co ostatnio zrobiliśmy, jest dopiero pierwszym opisem związku pomiędzy nim a zwiększonym ryzykiem raka piersi. W naszych wstępnych badaniach ustaliliśmy, że to ryzyko jest zwiększone dwu-trzykrotnie. Uzyskane wyniki opierają się nie tylko o nasze badania polskiej populacji, ale też o badania populacji angielskiej. Dokonaliśmy bowiem analizy angielskiego biobanku - w Anglii mają scharakteryzowane genomy około 500 tys. osób. Skorzystaliśmy z ich zasobów, analizując jeden konkretny gen. Dlaczego? Bo mieliśmy już wynik polski i chcieliśmy go maksymalnie potwierdzić.

W Polsce jest tylko jedna mutacja genu ATRIP?

Tak, jest tylko jedna. W przeciwieństwie np. do populacji angielskiej, gdzie ten gen ma mutacji więcej. Jest to związane z tym, że angielska populacje jest heterogenna, czyli niejednorodna. Obecnie w Polsce żyje około 25 tys. nosicielek tej mutacji.

Istnienie tylko jednej mutacji ułatwiło czy utrudniło dokonanie odkrycia?

Ogromnie nam ułatwiło. Dzięki temu, że u nas jest tylko jedna mutacja, mamy bardzo ułatwione testowanie. Badamy jedynie, czy ktoś ją ma, czy nie. Test jest prosty, tani, szybki i o dużej przepustowości.

Na czym polega testowanie?

Na rutynowym pobraniu z żył próbki krwi (lub śliny) i izolowaniu genomów DNA. Później namnaża się fragment genu i sprawdza, czy jest mutacja. Czas wykonania testu jeden-dwa dni.

Wykonujecie już te testy w naszej poradni genetycznej?

Do wykonania testu jesteśmy gotowi w ciągu kilku chwil - są wykonywane rutynowo. Dodajmy, że test na wykrycie mutacji genu ATRIP nie jest jedynym, który oferujemy pacjentkom w diagnostyce dziedzicznej predyspozycji raka piersi. Przypomnę, że wcześniej odkryliśmy polskie mutacje BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1 i RECQEL. I teraz mamy kolejną mutację w polskiej populacji, w genie ATRIP. Szacujemy, że z mutacjami wysokiego ryzyka raka piersi lub w średnim stopniu zwiększającymi to ryzyko żyje w Polsce co najmniej pół miliona kobiet.

Jak się dochodzi do takiego odkrycia? Spodziewaliście się, że jest jeszcze jakiś gen, którego mutacja jest groźna dla kobiet? Czy to przypadek?

Do tego odkrycia doszło w ramach projektu finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki. Na czym polegał? To trzeba wytłumaczyć po kolei. Krok po kroku. Otóż wiedzieliśmy, że podczas badań rodzin, w których jest dużo raków piersi, jedynie w co drugiej wykrywamy mutację. Wciąż się zastanawialiśmy, co z pozostałymi rodzinami? Jest w nich mnóstwo raków piersi, a nie ma żadnej mutacji! Doszliśmy więc do wniosku, że prawdopodobnie w części tych rodzin są jakieś inne geny. Zaczęliśmy więc badania od takich rodzin, w których z pozoru nie było żadnej przyczyny zachorowań na raka piersi, a mimo to te nowotwory występowały: średnio cztery nowotwory w rodzinie. Takich przypadków zgromadziliśmy ponad pięćset.

Wykonaliśmy sekwencjonowanie 20 tys. genów u pacjentek w każdej z tych rodzin i wybraliśmy takie geny, w których są mutacje - takich kandydatów wyselekcjonowaliśmy około 20. Później sprawdziliśmy, które mutacje tych genów występują częściej w grupie osób chorujących na raka, a które w grupie zdrowych. Zrobiliśmy to na grupie 16 tys. chorych i dziewięciu tys. zdrowych. Co się okazało? Że praktycznie tylko jedna mutacja z naszych kandydatów była ponad dwukrotnie częstsza w grupie osób chorych niż w grupie zdrowych. I w ten sposób doszliśmy do wniosku, że ta mutacja może być związana z dziedzicznym rakiem piersi. Ale to nie koniec. Potem wzięliśmy grupę sześciu rodzin z mutacją genu ATRIP i obserwowaliśmy agregację raków piersi.

W pięciu rodzinach zaobserwowaliśmy kompletną agregację mutacji z rakami - tam, gdzie jest rak, była mutacja. To potwierdzało nasze odkrycie. Ale żeby coś opublikować, nie wystarczy mieć dowody z jednej populacji. Doszliśmy do wniosku, że porównamy je z populacją angielską, z największym biobankiem na świecie. I potwierdziło się. W Anglii różne mutacje genu ATRIP zwiększają ryzyko raka piersi trzykrotnie. To kolejny dowód. Poza tym mamy jeszcze szereg dowodów funkcjonalnych.

Jest nadzieja, że teraz będzie możliwe lepsze leczenie raka piersi u nosicieli mutacji genu ATRIP?

Jest szansa, że będziemy mogli podać celowane leczenie.

A czy można zapobiec zachorowaniu na raka piersi, gdy ma się taką mutację? Czy jest jakiś sposób, by nie zachorować?

Niezwykle ważna jest profilaktyka. Trzeba tak żyć, by zmniejszyć ryzyko zachorowania, bo naprawdę można je zmniejszyć. Choćby unikając antykoncepcji w młodym wieku. Znamy sporo podobnych działań. Badania wykazały na przykład, że u kobiet z mutacją BRCA1 karmiących piersią ryzyko raka piersi spada dwukrotnie. Teraz musimy sprawdzić, jak to jest w przypadku nosicieli mutacji genu ATRIP. Bo tego jeszcze do końca nie wiemy. Możemy też zaproponować kobietom badania okresowe, które pomogą w wykryciu nowotworów możliwie najwcześniej, kiedy są jeszcze małe i się nie rozprzestrzeniły do węzłów chłonnych. Podkreślam, na wczesnym etapie wyleczenie raka jest możliwe.

A w późniejszym okresie?

Kiedy pacjentka zachoruje na nowotwór, wtedy zastanawiamy się, jak ją leczyć. W zaawansowanych stadiach wyleczenie nie jest łatwe. Nie wiem jeszcze, czy będzie możliwe skuteczne leczenie nawet za pomocą platyn (związki platyny aktywowane światłem - dop. red.). Dzisiaj trudno cokolwiek obiecać. Ale być może w stadiach nie bardzo zaawansowanych, gdzie standardowo leczy się chemioterapią, zastosowanie celowanego leczenia, polegającego na dodaniu leku do terapii pooperacyjnej, sprawi, że nie będzie nawrotów. Albo że te nawroty będą wyjątkowo rzadkie.

Kto w pierwszym rzędzie powinien się do państwa zgłaszać?

Profilaktyka polega na tym, że naszej uwagi nie skupiamy wyłącznie na osobach chorych. Chodzi o to, by złapać osoby zdrowe, które mają mutacje powodujące ryzyko raka piersi i zaproponować im odpowiednie badanie i profilaktykę, o której już wspomniałem. Chodzi o to, by ryzyko zachorowania zminimalizować. A jeśli jednak nowotwory powstaną, żeby je jak najszybciej zdiagnozować. A jak już kobiety zachorują, leczyć w sposób najbardziej efektywny.

Nie powinniśmy się też ograniczać jedynie do kobiet z rodzin, w których występują nowotwory piersi. W tym momencie stracimy bowiem dużą liczbę nosicielek mutacji, bo np. w wielu przypadkach są one dziedziczone od strony męskiej albo rodzice są nieznani. Moim zdaniem testy genetyczne wykrywające wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi powinny wykonać wszystkie Polki. Zwłaszcza że nie ma żadnych ograniczeń, jeśli chodzi o liczbę wykonywanych badań. Obecnie znamy mutacje genetyczne, które odpowiadają za 10-15 proc. przypadków zachorowania. Trzeba zrobić wszystko, by kobiety z tymi mutacjami namierzyć.

Panie w jakim wieku powinny się do was zgłaszać?

Pełnoletnie. Skierowanie na testy genetyczne może być doskonałym prezentem na 18. urodziny.

Gdzie się te badania wykonuje?

U nas lub w innych poradniach genetycznych - w Polsce istnieje sieć poradni podobnych do naszej, szczecińskiej.

Jest jakiś określony wiek zapadalności na raka?

Młode kobiety bardzo rzadko chorują na nowotwór piersi. Średnio w Polsce raka piersi rozpoznaje się u kobiet, które ukończyły 50. rok życia. Jedna trzecia przypadków przypada na okres między 40. a 50. rokiem życia, a dwie trzecie przypadków na czas po pięćdziesiątce. Łącznie w Polsce notujemy rocznie 18 tys. zachorowań na raka piersi.

Ostatnia publikacja wyników prac nie zakończyła prowadzonych przez Pana zespół badań.

To jest dopiero początek. Większość genów, które predestynują do nowotworów, wiążą się z wielonarządową predyspozycją do raków. Wyniki naszych badań wskazują, że nosiciele mutacji ATRIP mają zwiększone ryzyko raka piersi. Teraz się zastanawiamy, czy są też predestynowani do raka jajnika, trzustki... Wciąż jest otwarte pytanie, co z rakiem prostaty? Prowadzimy takie badania. W dużej części są już mocno zaawansowane.

Kiedy będą znane pierwsze wyniki?

Mamy namierzoną polską mutację genu ATRIP. Ten gen jest przyklejony do genu atx, a oba te geny łączą się z genem BRCA1 predestynującym do raka jajnika. Myślę, że jest bardzo prawdopodobne, że mutacja ATRIP zwiększa również ryzyko raka jajnika. Ale to trzeba zbadać. Jeśli się okaże, że ten gen predestynuje do innych nowotworów kobiecych, to publikacja będzie jeszcze w tym roku.

Ale to nie koniec. Potrzebujemy też do przebadania pacjentów z innymi nowotworami, np. mężczyzn z rakiem prostaty i zdrowych. To nam pozwoli ocenić, czy ta zmiana predestynuje do powstawania tego nowotworu. Słowem, przed nami jeszcze dużo pracy.

Są już pierwsze opinie ze świata na temat waszego odkrycia? Kolegów naukowców zza granicy?

Na reakcje jest jeszcze za wcześnie. Spodziewam się, że teraz inni naukowcy mający dostęp do materiałów z różnych populacji podejmą nasze badanie i zweryfikują jego wynik. Może się przecież okazać, że nie we wszystkich populacjach działa odkryty przez nas mechanizm.

Badania prowadzili również naukowcy z Kanady.

Tak. Współpracujemy ze sobą od czasu wykrycia genu RECQEL w 2015 r. Szefem tamtej grupy jest dr Mohamed Akbar - bardzo dobry informatyk i wyjątkowej klasy biolog molekularny.

Ile osób prowadziło badania nad genem ATRIP?

W Kanadzie dwie-trzy osoby, a w Polsce bezpośrednio związane z analizami - cztery. Ale trzeba też pamiętać o tych, którzy przez lata gromadzili wykorzystany przez nas materiał. I o twórcy poradni, prof. Janie Lubińskim. Tak patrząc na to odkrycie, pracował na nie cały zakład. Tylko niektórzy bardziej się w to zaangażowali. I mieli więcej nieprzespanych nocy.